29 – Envejecimiento y muerte celular

El envejecimiento celular constituye también el envejecimiento de los tejidos y órganos y, en definitiva, del organismo.

Actualmente, casi un 20% de la investigación está destinada a investigar sobre envejecer de una manera sana, puesto que los mayores que envejecen «insanamente» pueden padecer muchas enfermedades y supone un coste elevado para la seguridad social.

* Envejecer de manera sana quiere decir morir de viejo, no por enfermedad.

* Envejecer ≠ enfermedad –> aunque sí que hay algunas enfermedades un poco asociadas a la edad.

Hoy en día, se han descubierto técnicas y métodos con los que se podría retrasar el envejecimiento (ser más longevos), como la telomerasa, pero de ninguna manera se puede evitar este envejecimiento y muerte.

Todavía sigue en debate cómo definir envejecimiento, pero podría decirse que es la degradación de las vías que mantienen el equilibrio del  organismo.

** Envejecimiento (wikipedia): conjunto de modificaciones morfológicas y fisiológicas que aparecen como consecuencia de la acción del tiempo sobre los seres vivos, que supone una disminución de la capacidad de adaptación en cada uno de los órganos, aparatos y sistemas, así como de la capacidad de respuesta a los agentes lesivos (noxas) que inciden en el individuo.

Es un hecho evidente que la duración de la vida es limitada. A lo largo de la misma, podemos diferenciar diversas etapas:

• Fecundación. Es el inicio de ciclo vital de un nuevo individuo, que determina el genoma de dicho individuo.
• Desarrollo embrionario. Crecimiento y diferenciación, dependiente del cuerpo materno.
• Nacimiento. El organismo aparece como entidad viva individualizada.
• Desarrollo postnatal. Crecimiento de la masa corporal y perfeccionamiento en forma y funciones.
• Madurez. Se completan todas las funciones y se alcanza el grado óptimo de adaptación al medio ambiente.
• Envejecimiento: deterioro progresivo y mayor vulnerabilidad.
• Muerte. Cese total de la actividad vital.

Esto mismo que pasa con los individuos, también pasa con las células.

ENVEJECIMIENTO CELULAR (SENESCENCIA)

MORFOLOGÍA

Los procesos de envejecimiento celular no presentan muchas diferencias en las células que los padecen respecto a las que no los padecen. Así, los cambios morfológicos son poco evidentes:

• Aumento del tamaño celular.
• Aplanamiento de la célula.
• Aparición de irregularidades.
• Pérdida de contacto con las células vecinas.
  • Todas estas mencionadas anteriormente, son las que se producen sobretodo y, además, producen la pérdida parcial de funciones.
• Acúmulo de filamentos intermedios. En algunas células, con el paso del tiempo y la realización de procesos de división, se pueden ir acumulando en las células determinados tipos de filamentos intermedios, como los queratinocitos en el caso de la piel.
• Acúmulo de pigmentos de desgaste:
  • Lipofucsina (neuronas, miocitos cardíacos).
  • Ceroide (hepatocitos, neutrófilos y macrófagos).
    Estas sustancias se acumulan en las células contenidas en los cuerpos residuales, que son vesículas que los lisosomas no pueden acabar de degradar y por tanto, son almacenadas en el citoplasma.

EXPERIENCIAS DE HAYFLICK

Alrededor de 1950, se pensaba que las células vivían ilimitadamente y si morían era porque el  investigador en algún experimento había cometido un error.

Más tarde, Hayflick con un buen grupo de investigadores y con mucho cuidado estudiaron si el envejecimiento era intrínseco a la célula (las células envejecían y morían por si mismas).

Cuando se cultivan fibroblastos humanos normales, se dividen durante un tiempo limitado (meses) y finalmente mueren. Parece que el envejecimiento es una propiedad intrínseca de las células.

La experiencia de Hayflick se basó en:

• A partir de tejido pulmonar embrionario se obtiene un cultivo primario (trocear, tripsinizar, lavar, sembrar).
• Al alcanzar la confluencia (típicamente 1 semana después), se hacen subcultivos.
• Mientras las células se dividen, se siguen haciendo subcultivos.
• Al cabo de unos 50 subcultivos,las células ya no se dividen, degeneran y mueren.
  • Ninguno de los experimentos que se realizaron, pasaron de las 50 divisiones.
• Poco antes de la muerte celular, se produce la manifestación de signos de envejecimiento: tardan más en confluir, lo hacen más irregularmente…

Conclusión: se pueden realizar subcultivos celulares con un límite proliferativo, el cual es determinado por el tipo celular –> Límite de Hayflick, que aparece cuando las células subcultivadas poseen irregularidades en su morfología y en sus núcleos (polinucleadas).

* Límite de Hayflick: número de divisiones necesarias para entrar en senescencia.

Para comprobar si el envejecimiento era una propiedad intrínseca de las células, Hayflick realizó otra experiencia, utilizando tres tipos de cultivos:

• Células masculinas (XY) en subcultivo. Se dividían 40 veces, y cuando se realizaba un segundo subcultivo, lo hacían 10 veces más.
• Células femeninas (XX) en subcultivo. Se dividían 10 veces, y cuando se realizaba un segundo subcultivo, lo hacían 40 veces más.
• Mezcla de ambos cultivos. Se subcultivan 20 veces más y tras esto, sólo quedaban células femeninas (XX) –> porque las masculinas ya estaban en el límite de división.

CONCLUSIÓN:

• Demostró que vivían 50 divisiones ese tipo concreto de células.
• Envejecimiento intrínseco a las células.
• Esto descartaba los errores técnicos que antes creían como causa de la muerte de las células.

Hayflick realizó una tercera experiencia, basándose en que las células pueden ser congeladas a temperaturas muy bajas (nitrógeno líquido) y volver a vivir cuando se descongelan.

• Células congeladas tras 20 subcultivos, se descongelaban y eran capaces de subcultivarse 30 veces más.
• Células congeladas tras 40 subcultivos, se descongelaban y eran capaces de dividirse únicamente 10 veces más.

CONCLUSIÓN: la duración limitada de la vida de las células es una propiedad intrínseca de las mismas.

Otras experiencias demuestran que el factor regulador del envejecimiento replicativo está en el núcleo celular:

Tratando las células con citochalasina B, estas expulsan el núcleo y se convierten en los denominados citoplastos, que son viables varios días.

• Se realizó la fusión de citoplastos jóvenes con células viejas –> murieron pronto.
• Se realizó la fusión de citoplastos viejos con células jóvenes –> murieron más tarde.
  * Se observó que la edad del citoplasto no influía en la duración del envejecimiento.

Tras esta experiencia, y basándose en la posibilidad de transplantar núcleos a citoplastos, se realizó la siguiente experiencia:

• Trasplante de núcleos de células jóvenes a citoplastos viejos –> viven más.
• Trasplante de núcleos de células viejas a citoplastos jóvenes –> viven menos.
  * Se observó que era el núcleo el que influía en el envejecimiento.

HIPÓTESIS EXPLICATIVA SOBRE MECANISMOS GENÉTICOS REGULADORES DEL ENVEJECIMIENTO

Durante las experiencias sobre el envejecimiento celular se han planteado varias hipótesis explicativas para dar sentido a este hecho:

• Acortamiento de los telómeros y la falta de actividad telomerasa. Esta ribonucleoproteína permite conservar la parte final de los cromosomas (telómeros) tras las replicaciones del ADN. El proceso de acortamiento de los telómeros es debido a la división de la célula: la molécula de DNA se va acortando por los extremos, en cada ciclo de replicación ese hueco no se rellena, de ahí la existencia de telomerasas que se encargan de que la replicación termine a nivel de los extremos de los cromosomas e impiden así el acortamiento de los telómeros. Su mecanismo se basa en fabricar copias de RNA que ellas llevan en su estructura que es complementario a la secuencia del telómero del cromosoma, este se interpreta como un nuevo origen de replicación sobre el cual se deposita un cebador para alargar el troza que falta.
  Sin embargo, esta actividad telomerasa no existe en todas las células. Esta deficiencia o ausencia de actividad telomerasa es la responsable de la pérdida de capacidad proliferativa, pues cuando los telómeros llegan a una longitud crítica, las células ya no se dividen más.
  – Células cancerosas –> actividad telomerasa.
  – Recientes estudios han puesto en duda y discusión esta teoría.
• Genes del envejecimiento.
  • Durante el envejecimiento, se produce un aumento de los inhibidores de las proteínas quinasas dependientes de ciclina que controlan el ciclo celular, (p16INK4a y ARF), cuya tasa de transcripción aumenta durante el proceso de envejecimiento celular.
  • Otros genes, cuyas proteínas no modifican el funcionamiento del ciclo celular, pero que también aumenta su expresión durante los procesos de envejecimiento celular, generan enfermedades y patologías degenerativas:
    • Progeria: enfermedad degenerativa que hace que los niños desde que nacen envejezcan más rápidamente de lo normal.
      –> Mutación gen láminas A/C.
    • Síndrome de Werner
      –> Mutación gen WRN de la helicasa.
  • Algunos síntomas de la existencia de estos genes del envejecimiento son: disminución de la expresión de genes c-fos, cdc2, acumulación de daño en el ADN, inestabilidad cromosómica, defectos en la homeostasis de las células stem…